Trinidad wurde 1514 von dem spanischen Eroberer Diego Velázquez de Cuéllar unter dem Namen „Villa De la Santísima Trinidad“ gegründet. Es war nach Baracoa und Bayamo die dritte spanische Siedlungsgründung. 1519 starteten die Konquistadoren unter Hernán Cortés von Trinidad zu ihren Eroberungszügen nach Mexiko.

Seinen Aufstieg zu einer wohlhabenden Stadt verdankt Trinidad dem Zucker und dem damit verbundenen Sklavenhandel. Bis zur Mitte des 19. Jahrhunderts war Trinidad eine der bedeutendsten Zuckermetropolen Kubas.

Während seiner Forschungsreise durch die Amerikanischen Tropen (1799–1804) hielt sich Alexander von Humboldt 1801 für kurze Zeit in Trinidad auf.

Als mit dem verstärkten Anbau der Zuckerrübe in Europa Ende des 19. Jahrhunderts die Zuckerproduktion aus Zuckerrohr drastisch zurückging, endete die Blütephase der Stadt.

Trinidad versank in die Bedeutungslosigkeit, konnte aber sein mittelalterliches Straßenbild und teilweise auch die Prachtbauten rund um den Plaza Major erhalten.  
Seit 1988 ist die Stadt gemeinsam mit den 20 km außerhalb liegenden Zuckerrohrplantagen von Valle de los Ingenios Weltkulturerbe der UNESCO.